Pada 1488, Michelangelo bekerja kepada pelukis Domenico Ghirlandaio. Dia kemudian tinggal di rumah penyokong seni terkemuka di Florence, Lorenzo de' Medici.
Setelah Medici diusir dari Florence, pada 1496 Michelangelo pergi ke Bologna dan kemudian ke Roma. Di sini, dia mulai menciptakan karya-karya pahatan besarnya. Termasuk 'Pietà' yang membuat namanya mengangkasa.
Ia kemudian kembali ke Florence dan menghasilkan karya bertema 'David' (1501-1504). Namun pada 1505, Paus Julius II memanggil Michelangelo kembali ke Roma dan menugaskannya untuk merancang makam sang paus. Namun karena pertengkaran antara Julius dan Michelangelo, proyek tersebut tidak pernah selesai.
Michelangelo kemudian mendesain plafon Kapel Sistina di Vatikan (1508-1512) yang diakui banyak pihak sebagai sebuah karya seni agung yang sekaligus menobatkan Michelangelo sebagai seniman besar.
Tidak sampai di situ, Michelangelo juga ditugaskan Paus yang baru, Leo X, untuk membangun kembali bagian luar gereja San Lorenzo di Florence. Rencana ini juga tidak pernah selesai, namun menandai dimulainya aktivitas Michelangelo sebagai seorang arsitek. Michelangelo kemudian merancang monumen untuk Giuliano dan Lorenzo de' Medici di Kapel Medici di San Lorenzo.
Pada 1534, Michelangelo kembali ke Roma dan melukis 'The Last Judgment' di dinding altar Kapel Sistina (1537-1541). Terhitung sejak 1546, ia semakin aktif sebagai arsitek, khususnya di gereja agung Santo Petrus.
Michaelangelo meninggal dunia di Roma pada 18 Februari 1564.